2025年4月28日，凯发k8国际（2696.HK）宣布，公司将在近日召开的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上以壁报形式发布3项自主研发的最新临床前研究成果，包括一款抗PD-L1和抗VEGF双靶点的双特异性抗体HLX37、一项潜在成为同类最佳的KAT6A/B抑制剂候选分子，以及一个同类首创具有特异性杀伤作用的ADC连接子-毒素。
本次AACR大会上发布的研究数据详情如下：
HLX37（抗PD-L1/VEGF双抗）
摘要标题：一款兼具免疫检查点抑制、抗血管生成及抗肿瘤活性的新型抗PD-L1/VEGF双特异性抗体HLX37
A novel anti-PD-L1/VEGF bispecific antibody (HLX37) with immune checkpoint inhibition, anti-angiogenic, and antineoplastic activities
分会场标题：Overcoming Checkpoint Inhibition and Tumor Suppression
展示形式：摘要及壁报
摘要编号：7303
展示时间：美国中部时间4月30日（周三）9:00 AM-12:00 PM
展示地点：第39区，展板#18
靶向PD-L1与VEGF的双特异性抗体通过结合肿瘤细胞表面的PD-L1，增强抗VEGF药物向肿瘤部位的递送，从而在肿瘤微环境（TME）中实现血管正常化与T细胞激活的协同效应，最终提升抗肿瘤活性。
HLX37是一款经合理设计的PD-L1/VEGF双特异性抗体。体外研究显示，HLX37对PD-L1和VEGF均具有较高的亲和力，在VEGF存在时可显著促进PD-L1内吞和下调，同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR2信号通路，从而促进T细胞激活并抑制肿瘤血管新生。体内研究表明，HLX37在MDA-MB-231（三阴乳腺癌）、NCI-H292（肺癌）等肿瘤模型中呈现剂量依赖的抗肿瘤疗效。与抗VEGF单抗和抗PD-L1单抗的联合用药组相比，HLX37显示出更高的肿瘤富集效应，该效应可能由PD-L1和VEGF共同介导。在食蟹猴毒性实验中，HLX37在100 mg/kg的给药剂量，单周静脉输注3次的频率下表现出良好的耐受性。鉴于HLX37具有优异的临床前抗肿瘤活性且安全性可控，且能增强肿瘤富集效应，其在多类肿瘤中具有广泛的应用潜力。
HLX97（KAT6A/B抑制剂）
摘要标题：一款具有显著抗肿瘤活性及低血液毒性的新型KAT6A/B抑制剂的发现
Identification of novel KAT6A/B inhibitors with enhanced antitumor activity and reduced hematologic toxicity
分会场标题：Lead Identification and Optimization
展示形式：摘要及壁报
摘要编号：6976
展示时间：美国中部时间4月30日（周三）9:00 AM-12:00 PM
展示地点：第25区，展板#5
HLX97是潜在的同类最佳的KAT6A/B抑制剂。KAT6A/B是乳腺癌治疗中极具潜力的靶点。一项针对KAT6A/B抑制剂PF-07248144的I期临床研究显示出积极的疗效，但其靶点相关的血液学毒性（尤其是中性粒细胞减少症）可能限制药物剂量的递增。凯发k8国际致力于开发一款具有“快速起效/快速清除”药代动力学特性的高选择性KAT6A/B抑制剂，旨在最大化药物抗肿瘤活性的同时减轻产品的血液毒性。
与参比化合物PF-07248144相比，HLX97展现出更强的KAT6A/B抑制活性和对KAT5/7/8更高的选择性，并在ZR-75-1细胞模型中产生更强的细胞毒效应。同时，HLX97显示出良好的ADME特性，包括高口服生物利用度和优异的药代动力学特征。在ZR-75-1异种移植模型中，经过五周治疗，HLX97显示出剂量依赖的体内抗肿瘤疗效，且动物体重下降极小。我们认为，HLX97更强的KAT6A/B抑制能力和"相对更快的"体内清除速率可能共同促成了其更宽的治疗窗口。在大鼠单次给药急性毒性试验中，HLX97在100 mg/kg剂量下耐受良好。基于HLX97优异的疗效和安全性特征，凯发k8国际计划于2025年底递交该产品的新药临床试验（IND）申请。
新型ADC连接子-荷载毒素
摘要标题：一款通过持续激活未折叠蛋白反应（UPR）实现独特杀伤机制的新型抗体偶联药物（ADC）连接子-载荷组合的发现
Discovery of a novel antibody-drug conjugate linker-payload with a distinct killing mechanism via prolonged unfolded protein response activation
分会场标题：Drug Design, Synthesis, and Disposition
展示形式：摘要及壁报
摘要编号：5730
展示时间：美国中部时间4月29日（周二）2:00 PM-5:00 PM
展示地点：第25区，展板#1
一类具有3-(4-羟苯基吲哚啉-2骨架结构的化合物，通过持续激活未折叠蛋白反应（UPR），对高表达TRPM4或雌激素受体阳性的癌细胞展现出强效抗肿瘤活性，该杀伤机制与现有毒素不同。此类化合物对多数健康组织毒性较低，主要副作用为胃肠道毒性，代表性化合物包括ErSO和泻药醋酸氧苯乙酯。为克服ADC耐药性，或与现有ADC产生协同，凯发k8国际构建了一类全球首创的ADC 连接子-荷载毒素—我们以此类化合物优化后得到的HLX91-048作为毒素载荷，通过可裂解的GGFG连接子与抗HER2抗体偶联，形成药物抗体比（DAR）为4或8的偶联物。
研究表明，与ErSO相比，HLX91-048的细胞毒性提升了10倍以上，在多类肿瘤细胞中显示出亚纳摩尔至纳摩尔级别的IC50值。相较于DS-8201类似物，基于HLX91-048的抗体药物偶联物（ADC）在多种细胞系中表现出更强的细胞毒性、更显著的旁观者杀伤效应，并且在人及猴血浆中稳定性更高。研究证实，基于HLX91-048的ADC可显著激活未折叠蛋白反应（UPR），与预期一致。基于HLX91-048的DAR4（药物抗体比4）的HER2 ADC在BT474和NCI-N87模型中均显示出剂量依赖性的抗肿瘤效果，在较高剂量（10-12 mg/kg）下实现显著的肿瘤消退。值得注意的是，基于HLX91-048的ADC在部分对DS-8201类似物无应答的耐药患者来源的类器官（PDO）模型中仍保持敏感性。在大鼠临床前毒理学评估中，DS-8201类似物和基于HLX91-048的ADC在60 mg/kg剂量下（每周一次，持续三周）均表现出良好的耐受性。基于HLX91-048的连接子-载荷组合具有高度差异化的作用机制，并在临床前评估中展现出卓越的疗效与安全性。其针对非人灵长类动物的初步毒理学研究已纳入开发计划。
内容来源：AACR官网
